故事发生于东京，在全球最大体育盛事WSG即将召开之际，知名企业的高官却接连在赞助商酒会现场遭到绑架，而自新名古屋站至东京的最高时速1000km的真空超导磁悬浮列车也被卷入其中，一场牵动国际目光的重大案件就此展开。
身为人类少女，却与人类不同的存在——精灵。 拥有强大能力，在从邻界显现时会引发被称为“空间震”的灾害的她们，甚至被称为人类的天敌。 人类对付这种精灵威胁的手段，是武力消灭，或者—— “约会吧，让我出去玩！” 五河士道拥有通过吸取精灵与之亲吻来封印力量的能力。 以这种力量拯救了人类和精灵们的他周围，一场巨大的动荡即将到来。 瞄准世界一流巨型企业精灵力量的DEM产业，为了夺走士道的生命，全力展开袭击。 然后，在士道记忆深处的神秘少女，显现出她的真实身份——。 许多想法交织在一起，历史上最大的战斗开始了。
『Re:ゼロから始める休憩時間』（リ・ゼロからはじめるブレイクタイム）および『Re:ぷち Re:プチから始める異世界生活』（りぷち）は、AT-Xで本編終了後に放送された短編アニメ。『Re:ゼロから始める休憩時間』は本編で尺や展開の都合から触れることのできなかった事柄や設定を補足する内容が多い。『Re:ぷち』は本編とは関係がないスピンオフアニメとなる。
