乌森之地有着不可思议吸引妖怪的力量，凡是接近那儿的妖怪，都会得到强大的力量而急剧进化、变强。年幼时，因为良守同情一只妖怪，而使它产生变化，就在千钧一发之际，时音救了他，却也因此受了严重的伤。良守非常自责，下定决心要变的更强，保护时音.然而结界师所要面临的危险远不是他想的那么简单..
身为人类少女，却与人类不同的存在——精灵。 拥有强大能力，在从邻界显现时会引发被称为“空间震”的灾害的她们，甚至被称为人类的天敌。 人类对付这种精灵威胁的手段，是武力消灭，或者—— “约会吧，让我出去玩！” 五河士道拥有通过吸取精灵与之亲吻来封印力量的能力。 以这种力量拯救了人类和精灵们的他周围，一场巨大的动荡即将到来。 瞄准世界一流巨型企业精灵力量的DEM产业，为了夺走士道的生命，全力展开袭击。 然后，在士道记忆深处的神秘少女，显现出她的真实身份——。 许多想法交织在一起，历史上最大的战斗开始了。
家は燃え、父は失踪し、貯金もない。男子中学生の南雲孝士は、都会で独り、行き倒れてしまう。 偶然出会った女子大生·和知みねるに提案され、彼女が住む大学学生寮「女神寮」の寮母を務めることに。 女子寮で出会うのは、男性耐性0の超純情娘早乙女あてな、照れると拳がでる武闘派乙女·戦咲きりや、コスプレさせるの大好き暴走レイヤ一フレイ怠惰なブルマ電波さん·八月朔日せれね、怪しい実験を繰り返す。 マッドサイエンテイスト·和知みねると、全員が一-癖も二癖もある訳アリ美少女たち。 寮母として彼女たちと共に過ごし、知っていく内に強まる絆。 年上お姉さんたちに振り回される孝士の日々が始まる--！
『Re:ゼロから始める休憩時間』（リ・ゼロからはじめるブレイクタイム）および『Re:ぷち Re:プチから始める異世界生活』（りぷち）は、AT-Xで本編終了後に放送された短編アニメ。『Re:ゼロから始める休憩時間』は本編で尺や展開の都合から触れることのできなかった事柄や設定を補足する内容が多い。『Re:ぷち』は本編とは関係がないスピンオフアニメとなる。
